磁共振成像（MRI）是诊断包括恶性肿瘤在内的各类重大疾病的主要手段之一。但MRI检测肿瘤的灵敏度有限，要实现对各类肿瘤的早期诊断，需要发展各类MRI造影剂。目前，临床广泛使用的MRI造影剂是Gd螯合物，如德国Schering AG公司开发的钆-二乙烯三胺五乙酸（Gd-DTPA）和法国Guerbet SA公司开发的钆-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（Gd-DOTA）等。虽然Gd螯合物对临床上疾病的诊断发挥了重要作用，但其使用成本很高，无主动靶向肿瘤的功能，且钆离子是人体非必需元素，其毒副作用也是一个不容忽视的问题。最近，宁波材料所吴爱国团队研发了一种价格相对低廉、生物相容性更好、且具有主动靶向功能的MRI造影剂，具有重要的科学意义和广阔的应用前景。 

       该团队的Zubair博士通过热分解法合成出了单分散的超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPION），并在其表面均匀包覆一层SiO2，从而制得一种价格相对低廉、生物相容性更好的MRI造影剂。MTT细胞分析和组织学分析结果表明，该SPION@SiO2复合纳米材料具有良好的生物相容性。活体实验结果表明，该SPION@SiO2复合纳米材料能显著提高心、肝、肾及膀胱组织MRI成像的灵敏度。相关研究结果发表在Journal of Materials Chemistry B, 2015, 3, 5172-5181，并被选为杂志背封面。

       为提高SPION基MRI造影剂主动靶向肿瘤的性能，该团队的沈折玉副研究员指导高级研究助理马雪华，通过脱溶剂法合成了内部包裹有MRI造影剂SPION的白蛋白纳米球（AN），并在该纳米球表面偶联上靶分子叶酸（FA）。研究表明，该SPION-AN-FA复合纳米粒子具有良好的球形结构、粒径均一、并具有很好的水相分散性（多分散系数PDI<0.05）、无细胞毒性，具有主动靶向乳腺癌细胞（MCF-7）和肺癌细胞（SPC-A-1）的性能。由于其r2/r1比值（~40）远高于已上市同类产品Resovist®（~11），该SPION-AN-FA复合纳米粒子具有更强的MRI成像效果。相关研究结果发表在Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2015, 126, 44-49。

       前期通过靶分子FA的引入，实现了SPION基MRI造影剂对肿瘤的主动靶向功能，但靶分子FA连接在纳米载体的表面，能被正常细胞的非特异性受体识别，从而造成正常细胞对MRI造影材料的非特异性摄取。为降低正常细胞对MRI造影材料的非特异性摄取，实现MRI造影剂对肿瘤的精准靶向，沈折玉副研究员设计了一种“木马”靶向策略来根据需要隐藏或暴露纳米载体表面的靶分子，即制备出内部包裹有SPION（Fe3O4纳米晶体，FN）且表面偶联有靶分子FA的白蛋白纳米球（FA-AN-FN），再在FA-AN-FN纳米球表面接枝pH敏感型高分子（PP），使复合纳米粒子表面的靶分子FA在正常生理条件下隐藏在高分子链之中，不能被正常细胞的非特异性受体识别，而在肿瘤组织弱酸性环境下由于高分子收缩而暴露出来与肿瘤细胞表面的叶酸受体发生特异性相互作用，从而达到降低正常细胞对复合纳米粒子非特异性摄取的目的，实现对肿瘤的精准靶向。该精准靶向型MRI造影剂的设计及其木马靶向机理图1所示。细胞实验结果表明该木马靶向策略能降低正常细胞对纳米材料的非特异性摄取，提高纳米材料对肿瘤的主动靶向效果。活体成像结果（如图2所示）表明，该精准靶向型MRI造影剂PP-FA-AN-FN具有优异的MRI成像效果。相关研究结果发表于Biomaterials, http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2015.08.022。

图2：体内成像结果。（A）静脉注射FN、FA-AN-FN或PP-FA-AN-FN（20 mg/kg）后荷瘤鼠不同时间的的MRI图像；

（B）肿瘤部位T2信号强度。* P < 0.01

       上述研究工作得到了国家自然科学基金委和中科院等项目的支持。主要完成单位为中科院宁波材料所，中科院大化所、韩国仁荷大学及宁波市第二医院参与了相关研究。